КОЛЛОИДНЫЕ ОБЪЁМОЗАМЕЩАЮЩИЕ РАСТВОРЫ И ГЕМОСТАЗ
А.Ю.Буланов, В.М.Городецкий, Е.М.Шулутко
Гематологический научный центр РАМН, Москва

В современной интенсивной терапии больных в критических состояниях широко используются коллоидные объемозамещающие (или "плазмозамещающие", как более принято в отечественной литературе), растворы (КОР). Практически все ситуации, требующие их применения - кровопотеря, тяжелая инфекция, ожоги и т.д., сопровождаются изменениями в системе гемостаза (1-5). Сами же коллоидные растворы, в свою очередь, не безразличны для гемокоагуляции и их применение может как сгладить, так и усугубить имеющиеся нарушения. Л.Б. Левченко показал, что взаимосвязь между кровопотерей и возникающими нарушениями в системе гемостаза опосредован проводимой инфузионно-трансфузионной терапией [6]. Этим обусловлена актуальность проблемы состояния гемостаза при проведении инфузионной терапии.

КОР по происхождению можно разделить на две большие группы: естественные (препараты и продукты переработки плазмы крови) и искуcственные (производные полисахаридов - декстрана и гидроксиэтилкрахмала (ГЭК); производные желатина)1.

Наиболее часто упоминаемые в литературе коллоидные объемозамещающие растворы

I Естественные - препараты и продукты переработки плазмы крови	СЗП альбумин 5-20%
II Синтетические
1. Декстраны
низкомолекулярные	реополиглюкин лонгастерил 40 (Fresenius AG) реомакродекс (Eczacibasi-Baxter)
среднемолекулярные	полиглюкин лонгастерил 70 (Fresenius AG) макродекс (Pharmacia)
2. Производные гидроксиэтилкрахмала
среднемолекулярные	Волекам (ТОО "Мера") Инфукол (Serum-Werk BernburgAG) Haes-steril (Fresenius AG) Реформан (Berlin-Chmie AG) Pentaspan (DuPont Critical Care)
высокомолекулярные	Стабизол (Berlin-Chemie AG) Hespan (DuPont)
3. Производные желатина	Желатиноль Гелофузин (B.Braun) Желифундол (Biotest Pharma GmbH

В механизмах действия КОР на систему гемостаза можно выделить несколько основных, наиболее исследованных: 1) гемодилюция - снижение числа тромбоцитов, концентрации белков системы гемостаза за счет разведения (7-11); 2)специфическое взаимодействие КОР с факторами свертывания, компонентами фибринолитической системы и ингибиторами фибринолиза (7;9;11-16); 3) непосредственное взаимодействие с мембранами тромбоцитов, клетками эндотелия сосудов (8;15-18). Кроме того, при длительном применении альбумина, отмечена возможность угнетения синтеза факторов свертывания в печени по принципу отрицательной обратной связи [1;19], что подтверждается клиническими наблюдениями: больным, получавшим массивные трансфузии альбумина, в течение послеоперационного периода чаще приходилось переливать эритроциты и плазму, чем больным , которым трансфузионная терапия во время операции и в послеоперационном периоде проводилась без растворов альбумина. При длительной терапии альбумином отмечается снижение концентрации факторов свертывания, синтезируемых в печени (протромбина, фибриногена, VIII фактора) [19].

Рассмотрим воздействие КОР на конкретные участки системы гемостаза.

Система свертывания. Практически все КОР снижают активность свертывающей системы крови, что при лабораторном исследовании выражается в удлинении временных показателей коагулограммы: тромбинового, активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), времени Квика [7-9;15;20]. Причиной этого в первую очередь является снижение содержания факторов свертывания (фибриногена, протромбина и т. д.) за счет гемодилюции [1;7;9;13;21-26].
Особо следует выделить механизм изменения активности, характерный для VIII фактора свертывания. Помимо гемодилюции отмечено непосредственное взаимодействие молекул КОР с фактором VIII , что приводит к более значительному снижению активности последнего (и, соответственно, удлинению АЧТВ) чем можно было бы объяснить простым разведением [1;7;9;13;17;26-29]. J.Treib и др. выдвинута гипотеза о том, что образование комплекса VIII фактора с молекулой коллоида (в частности ГЭК) ускоряет элиминацию фактора [13;30]. При этом Y.S.Arkel и др. предполагают возможность включения иммунного механизма [31], что косвенно подтверждается отсутствием специфического взаимодействия КОР с VIII фактором в экспериментах in vitro.

Фактор VIII относится к неферментным факторам свертывания крови. Представлен комплексом белковых молекул, выполняющих в гемостазе различные функции. В него входят следующие компоненты: фактор VIII:C - коагулянт и фактор Виллебранда (ФВ). Фактор VIII:C - коагуляционный компонент фактора, ускоряющий активацию фактора IX, с которым в присутствии Са++ образует комплекс на фосфолипидной матрице. Этот компонент обозначается как "антигемофильный фактор", поскольку его дефицит лежит в основе гемофилии А. Фактор Виллебранда - крупномолекулярный белок, контролирующий тромбоцитарный гемостаз и необходимый, в частности, для адгезии тромбоцитов. ФВ, в свою очередь состоит из двух субъединиц - главный антигенный маркер VIII фактора (FVIIIR:Ag - антиген, связанный с VIII фактором) и ристоцетин-кофактор (FVIIIR:RCF).[7;32-34].

Взаимодействие может охватывать как все три субъединицы VIII фактора, так и преимущественно осуществляться либо с коагулянтом, либо с ФВ. Первое характерно для препаратов ГЭК и для декстранов. Избирательное влияние на уровень ФВ отмечается при применении производных желатина [12]. Некоторые исследователи допускают преимущественное взаимодействие ГЭК с FVIII:C: по данным D.C.Stump и др. после инфузии 1000 мл ГЭК с целью возмещения кровопотери хирургическим и травматологическим пациентам отмечено снижение FVIII:C на 54% (со 108% до 51%), в то время как FVIIIR:RCF только на 35% (сo 113% до 73%) [7], либо преимущественное взаимодействие с FVIIIR:Ag и FVIIIR:RCF [35].
Macintyre E. и др. сравнил влияние на гемостаз высокомолекулярного ГЭК (Hespan - ГЭК 450/0,7) и кристаллоидов при инфузионно-трансфузионном обеспечении рутинных ортопедических операций. В группе ГЭК, в отличие от кристаллоидов (контрольная группа), не отмечено компенсаторного увеличения содержания FVIII:C к концу первых послеоперационных суток, а содержание FVIIIR:Ag и FVIIIR:RCF увеличилось существенно в меньшей степени, чем в контрольной группе (5-10% и 50-70% соответственно). Авторы предполагают протективный эффект ГЭК на сосудистый эндотелий и, соответственно, предупреждение компенсаторной реакции или же усиление катаболизма VIII фактора [34]. В отличие от других исследователей Macintyre E. и др и Lockwood и др. выявили укорочение тромбинового времени на фоне инфузии ГЭК. Предполагаемый механизм: усиление молекулой ГЭК активирующего действие тромбина на фибриноген. Следует отметить, что это сопровождается формированием сгустка с более рыхлой структурой.[16;34].
Противосвертывающая система. Все КОР снижают активность противосвертывающей системы, что по лабораторным тестам выражается в уменьшении содержания антитромбина III (АТ-III). Этот факт объясним простой гемодилюцией [7]. Так, S. Kapiotis и др. не нашли различий в изменении содержания АТ-III у здоровых добровольцев при инфузии им 6% раствора ГЭК и 5% раствора альбумина [22;26].

Фибринолиз. При применении декстрана в качестве объемозамещающего раствора отмечено укорочение времени урокиназозависимого лизиса эуглобулинового сгустка, что говорит об усилении фибринолиза. Причина этого - взаимодействие молекулы декстрана с фибриногеном и плазмином, с образованием комплекса между ними. Такой комплекс препятствует ингибированию плазмина (2-антиплазмином, то есть ослабляет действие антифибринолитической системы [1;22;36]. Сходное, но не полностью идентичное действие, отмечено и для производных ГЭК [21;37-39]. Кроме того, под влиянием декстрана образующийся фибриновый тромб имеет более рыхлую структуру, что облегчает его деструкцию [40;41]. Значимого влияния на фибринолиз для альбумина и кристаллоидных растворов не отмечено [22].

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Все КОР обладают более или менее выраженным антиагрегантным действием. В наименьшей степени это характерно для альбумина [42;43]. J.Boldt и др. рекомендуют альбумин в качестве "препарата первой линии" при инфузионно-трансфузионной терапии у пациентов с высокой степенью риска геморрагических осложнений [42].

Механизмы действия различных типов КОР (производные полисахаридов, желатина) на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза сходны: во-первых, гемодилюция и, как, следствие, снижение, уровня тромбоцитов в крови [7]. Во-вторых, снижение активности ФВ за счет образования комплекса с молекулами КОР, что приводит к нарушению взаимодействия с рецепторами GP Ib на мембранах тромбоцитов и снижению функции последних [1;12;18;42;44-47]. Для производных желатина отмечено взаимодействие только с плазменным ФВ и отсутствие такового с ФВ эндотелиального и тромбоцитарного происхождения. Это находит отражение в лабораторных тестах: снижение агрегации только с ристомицином и отсутствие изменения других ее видов. При этом N.Tabuchi и др. отмечают изменение только функциональной активности ФВ и отсутствие значимого изменения его концентрации (подразумевается, по-видимому, помимо гемодилюции)[12].

Для производных полисахаридов ряд авторов отмечает так называемый "силиконизирующий эффект" - образование мономолекулярной оболочки из молекул КОР на поверхности форменных элементов крови и эндотелия [18;45], сопровождающееся снижением адгезии и агрегации тромбоцитов. Из полисахаридов более выраженное нарушение функции тромбоцитов характерно для декстранов [13;18;48].

Паракоагуляция. Несмотря на столь выраженное вмешательство КОР в систему гемостаза, они, как правило, не усиливают процессов паракоагуляции. Ни для одного из КОР не отмечено усиление паракоагуляционных тестов или увеличения содержания продуктов деградации фибриногена (ПДФ) [22;39].

Таким образом, большинство исследователей описывают развитие изменений в системе гемостаза, связанных с использованием КОР. Их направленность в сторону гипокоагуляции обусловлена снижением активности коагуляционного гемостаза, активацией фибринолиза, снижением функции тромбоцитарного звена. Выраженность этих изменения различна и зависит от многих причин, из которых ведущее значение имеют четыре основных.

1. Характер КОР. При анализе литературы нами, а так же другими исследователями [42], данных о больших сравнительных исследованиях влияния на систему гемостаза с применением представителей различных групп КОР не найдено. Однако, при сопоставлении различных работ вырисовывается определенная картина. На первом месте по влиянию на гемостаз бесспорно стоят препараты декстрана, далее следуют производные желатина и ГЭК, и наименьшее влияние на гемокоагуляцию характерно для альбумина [8;42;43;49;50]. Некоторые исследователи ставят желатин и ГЭК по степени влияния на гемостаз на одну ступень с альбумином. Так, например, П.В.Марютин и соавторы при применении гелофузина не отмечали изменений гемостаза, выходящих за рамки умеренной гемодилюции [45]. L.Mastroianni и др., J.Boldt и др. Считают сопоставимым влияние на гемостаз среднемолекулярного ГЭК и 5% альбумина [18;51-53].

2. Молекулярная масса и другие структурные характеристики КОР. Декстран 70 оказывает меньшее влияние на гемостаз, в частности на тромбоцитарное звено, чем декстран 40 (последний известен как один из наиболее эффективных антиагрегантных препаратов) [24;25;54].
Выраженность изменений гемостаза при применении растворов ГЭК зависит, помимо молекулярной массы, и от степени молекулярного замещения (характеризующей долю остатков глюкозы, замещенной на гидроксильные группы)2 [9;55-58]. В большей степени снижают гемостатический потенциал препараты высокомолекулярного ГЭК с высокой степенью замещения, в частности ГЭК 450/0,7. Наименьшее влияние отмечено для препаратов ГЭК 200/0,5 [9;18;55;59], при применении которых не выявлено влияния на активность VIII фактора, за исключением обусловленного дилюцией. R.G.Strauss и др., применяя ГЭК 264/0,5 при лейкаферезе, получили сходные, соотвествующие гемодилюции, изменения концентрации фибриногена и VIII фактора [59]. Однако, с этим согласны не все авторы. По данным S. Kapiotis и др. при инфузии 6% раствора среднемолекулярного ГЭК (200/0,5) отмечено достоверно более выраженное снижение активности FVIII:C, чем при использовании 5% альбумина (пример гемодилюции) в эквивалентных дозах в сходных группах больных. Другое наблюдение тех же авторов: инфузия 500 мл среднемолекулярного раствора ГЭК здоровому добровольцу привела к снижению содержания FVIII:C с 51% до 28% (почти в два раза), что также сложно объяснить исключительно разведением [26]. Ряд исследователей утверждает, что разница в действии на свертываемость препаратов ГЭК различной молекулярной массы незначительна [60;61].

Следует отметить, что степень молекулярного замещения оказывает косвенное действие на выраженность гипокоагуляционного эффекта препарата. Дело в том, что увеличение количества замещенных (гидроксилированных) глюкозных остатков тормозит элиминацию молекулы ГЭК, и, следовательно продлевает время экспозиции препарата. Особенно важно это учитывать при многократных инфузиях препарата: растворы ГЭК со степенью замещения более 0,6 обладают способностью к кумуляции и после длительного применения концентрация ГЭК может превысить допустимые пределы [14]. J.Treid и др. утверждают, что повторные инфузии ГЭК 200/0,62/10 вызывают более выраженное удлинение АЧТВ и снижение активности VIII фактора, чем сходные дозы ГЭК 200/0,5/6 [13].

Ряд исследований выявил существенную разницу во влиянии препаратов ГЭК различной молекулярной массы на фибринолиз. По данным S. Kapiotis и др. и R.G. Strauss и др. усиление фибринолиза характерно только для высокомолекулярных растворов ГЭК [9;22;26]. Среднемолекулярные препараты на фибринолиз практически не влияют и в этом сходны с 5% раствором альбумина [26].

3. Объем инфузии и длительность применения препарата. Относительно этого вопроса данные исследователей несколько различаются, однако в целом можно выделить три рубежа объемов, одинаковые для всех КОР.
- до 500 мл или 5-7 мл/кг массы тела в сутки действие коллоидов на гемостаз практически не проявляется или не выходит за рамки гемодилюции [7;8;14;44;62];
- до 1000-1500 мл или до 20 мл/кг массы тела в сутки проявляются специфичные для коллоидов эффекты (взаимодействие с факторами свертывания, форменными элементами крови), однако не отмечается появления или усиления геморрагического синдрома [7;8;12;21;44;53;63-65,];
- опасной с точки зрения геморрагических осложнений считается массивная инфузия КОР (свыше 25% ОЦК или более 1500-2000 мл в сутки) [4;66;67].
J.Treib и др. приводят статистику описанных геморрагических осложнений при использовании препаратов высокомолекулярного ГЭК. Усиление кровоточивости, увеличение объема интраопрерационной и послеоперационной кровопотери, желудочно-кишечные кровотечения и т.д. отмечались, как правило, при одномоментных инфузиях 2000 мл и более или при длительном (5-7 и более дней) относительно небольших (в пределах 1000 мл) доз препарата [13]. Усиление геморрагического синдрома, выражающееся в увеличении объема интраоперационной кровопотери отмечали N.Tabuchi и соавторы при применении 1500-2000 мл желифундола (препарата желатина). Между объемом инфузии желатина и объемом кровопотери отмечалась линейная зависимость. Серьезные нарушения гемостаза отмечались при инфузии 3000 мл и более раствора желифундола [12]. R.G.Strauss приводит данные нескольких работ, полученные на собаках при массивной (30-50% ОЦК) инфузии препаратов ГЭК. Отмечалось увеличение частоты послеоперационных кровотечений, спонтанные внутриполостные кровотечения [44]. Ряд авторов рекомендует более настороженный подход к применению КОР Так, по мнению Л.Б. Левченко с целью профилактики развития нарушений гемостаза при массивной кровопотере инфузия КОР не должна превышать 1000 мл, в т.ч. растворов декстрана не более 400 мл [6].

4. Состояние гемостаза. Изменения в системе гемостаза при применении КОР более выражены у пациентов с исходной патологией гемостаза, такой как гемофилия, болезнь Виллебранда, тромбоцитопении различного генеза и т.д. [1]. Например, инфузия 500 мл декстрана пациентам, страдающим болезнью Виллебранда привела к снижению уровня всех трех компонентов VIII фактора на 60-90%, тогда как у здоровых доноров лишь на 25% [68;69]. Аналогичный эффект отмечен после инфузии 1000 мл 6% раствора ГЭК пациенту с этой же патологией [63]. Инфузия среднемолекулярного ГЭК 7 пациентам с гемофилией А в дозе 10-15 мл/кг массы тела с целью восполнения интраоперационной кровопотери сопровождалась незначительными изменениями показателей гемостаза, за исключением уровня VIII фактора и агрегации тромбоцитов, которые снижались до субнормальных цифр [70]. Подобных наблюдений приводится немного, но среди них можно проследить следующую закономерность: инфузия коллоидных растворов в пределах 1000 мл у больных с патологией гемостаза приводит к выраженным (большим, чем у пациентов без таковой) лабораторным изменениям, однако, не сопровождается усилением геморрагического синдрома.

Единичное описание редкого осложнения, обусловленного инфузией высокомолекулярного HES у пациента с тромботической тромбоцитопенической пурпурой в анамнезе приводят J.C.Chang и др.. После введения 1000 мл Hespan развился тяжелый ДВС-синдром, приведший через 48 ч. к смерти больного [71].
Таким образом, действие КОР на гемостаз разнообразно и зависит от многих факторов. Несмотря на то, что данная проблема стоит перед исследователями не одно десятилетие [72], она далека от полного разрешения. Единого мнения относительно выраженности и механизмов изменений в системе гемостаза на фоне инфузии КОР среди исследователей нет. В частности противоречивы публикуемые в литературе данные относительно влияния уровня растворов ГЭК на активность VIII фактора свертывания и фибринолиз, влияния производных желатина на функцию тромбоцитов. Нет единого мнения относительно рекомендуемых дозировок препаратов. Максимальная безопасная доза КОР колеблется от 1000 мл/сутки по мнению одних исследователей [6] до 3000 мл/сутки по мнению других [45;65]. Остается неразработанной проблема возможности и условий инфузии синтетических КОР у пациентов с исходными нарушениями гемостаза: встречаются описания единичных случаев применения их у пациентов с гемофилией, болезнью Виллебранда, практически нет данных об эффектах КОР при тромбоцитопениях.

Следует отметить , что особую актуальность вопросы применения КОР приобретают в настоящее время в связи с необходимостью ограничения использования компонентов крови. Предпосылками к этому служит значительное увеличение риска передачи вирусных инфекций при трансфузиях последних.

Литература.

1. Strauss R.G. Volume replacement and coagulation: a comparative review.// J. Cardiothor. Anesth. 1988. V.2 p.24-32.
2. Bick R.L. Platelet function defects: a clinical review. Semin.// Thromb. Hemost. 1992. V.18 p.167-185.
3. Воробьев П.А. Синдромы диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Москва. Ньюдиамед. 1986.
4. Kaufman H.H., Mattson J.C. Coagulopathy in head injury.// Beeker D.P., Povlishock V.: Central Nervous System Trauma Status Report. 1985. p.187-206.
5. Egan E.L., Bowie E.J.W., Kazmier F.J. et al. Effect of surgical operations on certain tests used to diagnose intravascular coagulation and fibrinolysis. // Mayo. Clin. Proc. 1974. V.49 p.658-664.
6. Левченко Л.Б. Нарушение гемостаза при гемодилюции, связаннойс инфузионно-трансфузионной терапией массивной кровопотери. Автореферат дисс. к.м.н. Санкт-Петербург, 1995.
7. Stump D.C., Strauss R.G., Henriksen R.A. et al. Effects of hydroxyethyl starch on blood coagulation, particularly factor YIII.// Transfusion. 1985. V.25 p.349-354.
8. Diehl J.T., Lester J.L., Cosgrove D.M. Clinical comparison of hetastarch and albumin in postoperative cardiac patients.// The Annals of Thoracic Surgery. 1982. V.34 p.674-679.
9. Strauss R.G., Stansfield C., Henriksen R.A. et al. Pentastarch may cause fewer effects on coagulation than hetastarch.// Transfusion. 1988. V.28 p.257-260.
10. Лубнин А.Ю., Тома Г.И., Полонская М.Е. и др. Динамика показателей гемостаза на фоне изоволемической гемодилюции у нейрохирургических больных.//Проблемы гематологии и переливания крови. 1998. №1 с.13-17.
11. Macintyre E., Mackie I.J., Ho D. Tinker J. et al. The haemostatic effects of hydroxyethil starch (HES) used as a volume expander.// Inten. Care Med. 1985. V.11 p.300-303.
12. Tabuchi N., Haan J., Gallandat Huet R.C.G., et al. Gelatin use impairs platelet adhesion during cardiac surgery.// Thromb. Haemost. 1995. V.74 p.1447-1451.
13. Treib J., Haass A., Pindur G. Coagulation disorders caused by hydroxyethyl starch.// Thromb. Haemost. 1997 V.78 p.974-983.
14. Treib J., Haass A., Pindur G. et al. All medium staeches are not the same: influence of the degree of hydroxyethyl substitution of hydroxyethyl starch on plasma volume, hemorrheologic conditions, and coagulation.// Transfusion. 1996. V.36 p.450-455.
15. Vogt N., Bothner U., Georgieff. Comparison of human albumin 5% and 6% HES 200/0,5 as exclusive colloid component during major surgury. // Anasthesiol. Intensivemed. 1994. V.29 p.150-156.
16. Lockwood D.N.J., Bullen C., Machin S.J. A severe coagulopathy following volume replacement with hydroxyethyl starch in a Jehovah's Witness.// Anaesthesia. 1988. V.43 p.391-393.
17. Кочетыгов Н.И. Кровезаменители при кровопотере и шоке. Москва. Медицина. 1984.
18. Boldt J., Knothe C., Zickmann B. et al. Influence of different intravascular volume therapies on platelet function in patients undergoing cardiopulmonary bypass.// Anesth. Analg. 1993. V.76 p.1185-1190.
19. Галстян Г.М., Городецкий В.М. Применение растворов альбумина в клинической практике.// Гематология и трансфузиология. 1993. №5 с.44-47.
20. Matthiasson S.E., Lindblad B., Matzsch T. et al. Study of the interaction of dextran and enoxaparin on haemostasis in humans.// Thromb. Res. 1994. V.76 p.363-371.
21. Vogt N., Bothner U., Georgieff M. Comparison of human albumin 5% and 6% HES 200/0,5 as exclusive colloid component during surgery.// Anesthesiologie. 1994. V.29 p.150-156.
22. Strauss R.G., Stump D.C., Henriksen R.A. et al. Effects of hydroxyethyl starch on fibrinogen, fibrin clot formation, and fibrinolysis.// Transfusion. 1985. V.25 p.230-234.
23. Motsch J., Geiger K. Effects of 6% hydroxyethyl starch and lactated Ringer solution on blood coagulation, laboratory parameters and circulation during epidural anestesia.// Anaesthesist. 1991. V.40 p.9-17.
24. Haab A., Oest a., Krack p. et al. Hamodilutionsbehandlung beim akuten ischamischen Hirninfarkt.// Rheologische, gerinnugs- und pathophysiologische Grundlagen. Nervenarzt, 1990.
25. Harke H., Pieper C., Meredig J. et al. Rheologische und gerinnugsphysiologische Untersuchungen nacxh infusion von HAS 200/0,5 und Dextran 40.// Anaesthesist. 1980. V.29 p.71.
26. Kapiotis S., Quehenberger P., Eichler H.G. et al. Effects of hydroxyethyl starch on blood coagulation and fibrinolisis in healthy volunteers: comparison with albumin.// Crit. Care Med. 1994. V.22 p.606-612.
27. Flordal P.A., Svensson J., Ljungstrom K.G. Effects of desmopressin and dextran on coagulation and fibrinolisis in healthy volunteers.// Thromb. Res. 1991. V.62 p.355-364.
28. Batlle J., del Rio F., Lopez Fernandez M.F. et al. Effect of dextran on factor VIII/von Willebrand factor structure and function.// Thromb. Haemost. 1985. V.54 - p.697-699.
29. Conroy J.M., Fishman R.L., Reeves S.T. et al. The effects of desmopressin and 6% hydroxyethyl starch on factor VIII:C.// Ann. Thorac. Surg. 1997. V.63 p.78-82.
30. Treib J., Haass A., Pindur G. et al. Highly substituted hydroxyethyl starch (HES 200/0,5) leads to type-I von Willebrand syndrome after repeated administration.// Haemost. 1996. V.26 p.210-213.
31. Arkey Y.S., Lynch J., Kamiyama M. Treatment of acquired von Willebrand syndrome with intravenous immunoglobulin.// Thromb. Haemost. 1994. V.72 p.643-651.
32. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. Москва. Ньюдиамед. 1998.
33. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва. Медицина. 1980.
34. Macintyre E., Mackie I.J., Ho D. et al. The haemostаtic effects of hydroxyethyl starch (HES) used as a volume expander.// Inten. Care Med. 1985. V.11. p.300-303.
35. Aberg M., Hedner U., Bergentz S.E. Effect of dextran on factor VIII (antihemophilic factor) and platelet function. // Ann. Surg. 1979. V.189 p.243-247.
36. Carlin G., Bang N.U. Enhancement of plasminogen activation and hydrolisis of purifield fibrinogen and fibrin by dextran 70.// Thromb. Res. 1980. V.19 p.535-541.
37. Katsuda K., Maeno H. Mechanism for the ingibitory effect of dextran on (2-plasmin ingibitor activity.// Thromb. Res. 1980. V.19 p.655-662.
38. Carlin G., Bang N.U. Enhancement of plasminogen activation and hydrolysis of purifiled fibrinogen and fibrin by dextran 70.// Thromb. Res. 1980. V.19 p. 535-546.
39. Carlin G., Saldeen T. On the interaction between dextran and the primary fibrinolysis inhibitor (2-antiplasmin.// Thromb. Res. 1980. V.19 p.103-110.
40. Carr M.E., Gabriel D.A. The effect of dextran 70 on the structure of plasma-derivied fibrin gels.// J. Lab. Clin. Med. 1980. V.96 p.985-993.
41. Ts'ao C.H., Krajewski D.V. Effect of dextran on platelet activation by polymerizing fibrin.// Am. J. Pathol. 1982. V.106 p.1-7.
42. Boldt J., Muller M., Heesen M. et al. Influence of different volume therapies on platelet function in the critically ill.// Inten. Care Med. 1996. V.22 p.1075-1081.
43. Emmerson T.E. Unique features of albumin: a brief review.// Crit. Care Med. 1989. V.17 p.690-694.
44. Strauss R.G. Review of the effects of hydroxyethyl starch on the blood coagulation system.// Transfusion. 1981. V.21 p.299-302.
45. Марютин П.В., Левченко Л.Б., Учваткин В.Г. и др. Кровопотеря - гиповолемия, подходы к инфузионно-трансфузионной коррекции.// Анестезиология и реаниматология. 1998. №3 с. 35-41.
46. Meyer D., Girma J.P. Von Willebrand factor: structure and function.// Thromb. Haemost. 1993. V.70 p.99-104.
47. Korttila K., Groehn P., Gordin A. et al. Effect of hydroxyethil starch and dextran on plasma volume and blood hemostasis and coagulation.// J. Clin. Pharmacol. 1984. V.24 p.273-282.
48. Nazzal M., Owunwanne A., Christenson J.T. Direct platelet effect of low molecular weight dextran in small calibre PTFE grafts.// Eur. J. Vasc. Surg. 1991. V.5 p.169-172.
49. Henkeln K., Senker R., Beez M., Comparative study of the intraoperative efficacy of 5% human albumin and 10% hydroxyethyl starch in terms of hemodinamics and oxygen transport in 40 patients.// Infusionsth. Transfusionsmed. 1990. V.17 p.135-140.
50. Vincent J.L. Plugging the laeks? New insights into synthetic colloids.// Crit. Care Med. 1991. V.19 p.316-318.
51. Mastroianni L., Low H.B.C., Rollman J. et al. A comparison of 10% pentastarch and 5% albumin in patients undergoing open-heart surgery.// J. Clin. Pharmacol. 1994. V.34 p.34-40.
52. Cope J.T., Banks D., Mauney M.C., Lucktong T. et al. Intraoperative hetastarch infusion impairs hemostasis after cardiac operations.// Ann. Thorac. Surg. 1997. V.63 p.78-82.
53. Vogt N.H., Bothner U., Lerch G. et al. Large-dose administration of 6% hydroxyethyl starch 200/0,5 for total hip arthroplasty: plasma homeostasis, hemostasis, and renal function compared to use of 5% human albumin.// Anesth. Analg. 1996. V.83 p.262-268.
54. Brodman R.F., Sarg M., Veith F.J. et al. Dextran 40-induced coagulopathy confused with von Willebrand disease.// Arch. Surg. 1977. V.49 p.24-27.
55. Молчанов И.В., Гольдина О.А., Горбачевский Ю.В. Растворыгидроксиэтилированного крахмала - современные и эффективные плазмозамещающие средства инфузионной терапии. Монографический обзор. Москва. Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 1998. 138 с.
56. Инфукол - HES 200/0,5. Научная брошура.. Serum-werk Bernburg AG.
57. Treib J., Haass A., Pindur G. et al. Bleeding complications can be avoided using hydroxyethyl starch with a low in vivo MW. // Inten. Care Med. 1997. V.23 suppl.1 p.62.
58. Treib J., Haass A., Pindur G. et al. Influence of low and medium molecular weight hydroxyethyl starch on platelet during a long-term hemodilution in patients with cerebrovascular diseases.// Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1996. V.46 p. 1064-1066.
59. Strauss R.G., Hester J.P., Vogler W.P. et al. A multicenter trial to document the efficacy and safety of a rapidly excreted analog of hydroxyethyl starch for leukapheresis with a note on steroid stimulation of granulocyte donors.// Transfusion. 1986. V.26 p.258-264.
60. Ehrly A.M., Seebens H., Saeger-Lorenz K. Einflub einer 10%igen und 6%igen hydroxyethylstarke-losung (MG 200.000/0,62) im Vergleich mit einer 10%igen dextranlosung (MG 40.000) auf die Flieb-eigenschaften des blutes und den gewebssauer-stoffdruck von patienten mit claudicatio intermittes.// Infusionstherapie. 1988. V.15 p.181.
61. Koscielny J.,Jung F., Mrowietz C. et al. Vergleich von zwei 6% igen mittelmolekularen hydroxyethylstarkelosungen auf die eliminations - kinetik und die fliebfahigkeit des Blutes bei fleiwilligen Probanden.// Infusionsther. Transfusionsmed. 1994. V.21 p.251
62. Randell T., Lindgren L., Yli-Hankala A. et al. The effect of dextran infusion on antithrombin III concentrations and on platelet function during minor surgery.// Ann. Chir. Gynaecol. 1996. V.85. p.17-21.
63. Strauss R.G., Stump D.C., Henriksen R.A. Hydroxyethyl starch accentuates von Willebrand's diseas.// Transfusion. 1985. V.25 p.235-237.
64. Concannon K.T., Haskins S.C., Feldman B.F. Hemostatic defects associated with two infusion rates of dextran 70.// Am. J. Vet. Res. 1992. V.53 p.1369-1375.
65. Treib J., Haass A., Pindur G. et al. Increased hemorrhagic risk after repeated infusion of highly substituted medium molecular weight hydroxyethyl starch.// Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1997. V.47 p.18-22.
66. Nagy K.K., Davis J., Duda J. et al. A comparison of pentastarch and lactated Ringer's solution in the resuscitation of patients with hemorrhagic shock.// Circulatory Shock. 1993. V.40 p.289-294.
67. Mortier E., Ongenae M., De Baerdemaeker L. et al. In vitro evaluation of the effect of profound haemodilution with hydroxyethyl starch 6%, modified fluid gelatin 4% and dextran 40 10% on coagulation profile measured by thromboelastography.// Anaesthesia. 1997. V.52 p.1061-1064.
68. Aberg M., Hedner U., Bergentz S.E. The antithrombotic effect of dextran.// Scand. J. Haematol. 1979. Suppl.34 p.61-68.
69. Aberg M., Hedner U., Bergentz S.E. Effect of dextran on factor VIII (antihemophilic factor) and platelet function.// Ann. Surg. 1979. V.179 p.243-247.
70. Буланов А.Ю., Шулутко Е.М., Васильев С.А., и др. Применение гидроксиэтилкрахмала для восполнения интраоперационной кровопотери у больных с гемофилией.// VI Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Москва. 1998 г.
71. Chang J.C., Gross H.M., Jang N.S. Disseminated intravascular coagulation due to Intravenous administration of hetastarch.// Am. J. Med. Sci. 1990. V.300 p.301-303.
72. Karlson K.E., Garzon A.A., Shaftan G.W. et al. Increased blood loss associated with administration of certain plasma expanders, dextran 75, dextran 40 and hedroxyethyl starch.// Surgery. 1967. V.62. p.670.